Popularna „wszywka” (Esperal zawierający substancję czynną: disulfiram) wywołująca awersję do alkoholu może pomóc zlikwidować komórki nowotworowe w raku piersi. Disulfiram to inhibitor (substancja hamująca aktywność) enzymu aldehyd dehydrogenazy (ALDH), który nie tylko wywołuje awersję do alkoholu w terapii uzależnienia, ale może:
- łączyć się z miedzią (Cu) i generować stres oksydacyjny (ROS),
- hamować aktywność proteasomu,
- blokować sygnalizację NF-κB lub innych ścieżek sygnałowych zaangażowanych we wzrost nowotworów,
- oddziaływać na komórki macierzyste nowotworu (CSC), które odpowiadają za oporność na leczenie i wzrost guza. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33426580/)
Disulfiram został przebadany w raku piersi (in vitro / in vivo):
W potrójnie ujemnym raku piersi – disulfiram w obecności miedzi indukował apoptozę (śmierć komórek) i hamował migrację/inwazję komórek nowotworowych oraz zmniejszał kolonizację w płucach w modelach zwierzęcych. https://www.sciencedirect.com/…/abs/pii/S0304383516307108
W HER2 – dodatnim raku piersi – disulfiram w obecności miedzi hamował sygnały HER2 i eliminował komórki macierzyste nowotworu, co wiązało się ze zmniejszeniem wzrostu guza w modelach laboratoryjnych i zwierzęcych. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27238567/
Proteasom (komórkowa „recyklingownia białek” – ogromny kompleks enzymatyczny w komórce, który rozpoznaje i degraduje niepotrzebne lub uszkodzone białka) i stres oksydacyjny – w badaniach disulfiram w obecności miedzi blokował aktywność proteasomu w komórkach raka piersi i wywoływał apoptozę, co przekładało się na zahamowanie wzrostu guza w modelu myszy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17079463/
Wpływ na komórki nowotworowe i komórki macierzyste nowotworu (CSC) – disulfiram w połączeniu z miedzią ograniczał proliferację komórek rakowych, zmniejszał aktywność ALDH (marker komórek macierzystych nowotworu) i zaburzał sygnalizację STAT3, co prowadziło do hamowania cech agresywnych komórek rakowych. https://www.sciencedirect.com/…/abs/pii/S0006291X17306423
Tu należy dodać, że CSC (komórki macierzyste nowotworu) to niewielka podpopulacja komórek w guzie, które mają cechy podobne do prawidłowych komórek macierzystych.
- Uważa się, że to CSC są „silnikiem” nowotworu,
- CSC mogą inicjować powstanie guza nawet z bardzo małej liczby komórek
- CSC mogą być odporne na chemioterapię i radioterapię,
- CSC mogą przetrwać leczenie i prowadzić do nawrotów choroby,
- CSC mogą odpowiadać za tworzenie przerzutów.
To tłumaczy, dlaczego guz może się zmniejszyć po leczeniu, ale po czasie wraca – klasyczne leczenie zabija większość komórek nowotworowych, ale CSC mogą przetrwać.
W raku piersi nowotworowe komórki macierzyste CSC często wykazują wysoką aktywność enzymu ALDH (a disulfiram jest inhibitorem tego enzymu!), przez to może selektywnie działać na CSC, szczególnie w połączeniu z miedzią (Cu) zwiększa stres oksydacyjny w CSC, a to prowadzi do ich eliminacji (na razie – w modelach laboratoryjnych).
————
Oczywiście oficjalnie w systemie nie ma dostępnych badań, które liczbę takich komórek ukazują. Na rynku komercyjnym takie badania są – niestety dość drogie. Systemowi lekarze jednak nie specjalnie są nimi zainteresowani.
Na konsylium w mojej sprawie lekarze w Gdańsku nie byli zainteresowani wynikami tych badań, które we własnym zakresie zrobiłam i za które zapłaciłam kilkanaście tys PLN.
Co więcej, pewien chirurg-onkolog przyjmujący także prywatnie w pewnej małej przychodni na moje pytanie, czy takie badania istnieją, odpowiedział mi: „nie ma takich badań”. W tej samej przychodni takie badanie było w ofercie, o czym dowiedziałam się później.
————
Disulfiram (Esperal) to lek znany od lat 50., stosowany w leczeniu alkoholizmu. Od dawna wiemy też, że w badaniach laboratoryjnych wykazuje działanie przeciwnowotworowe – m.in. w raku piersi, zwłaszcza poprzez wpływ na tzw. nowotworowe komórki macierzyste (CSC). Skoro tak, to dlaczego nie widzimy go w standardach onkologii?
- Bo to lek stary i tani! Disulfiram nie jest objęty patentem. Każda firma może go produkować, ale żadna nie ma wyłączności. A bez patentu nie da się odzyskać kosztów ogromnych badań klinicznych.
- Bo badania onkologiczne są ekstremalnie drogie. Faza III badań nad lekiem na raka to często setki milionów, a nawet miliardy dolarów. Tymczasem disulfiram kosztuje grosze. Ekonomicznie to się po prostu „nie spina”.
- Bo nie pasuje do dzisiejszego modelu leczenia! Big pharma lubi leki „jednego celu”: jeden receptor, jedna mutacja, jedno wskazanie. Disulfiram działa wielokierunkowo (ALDH, stres oksydacyjny, proteasom, CSC), często w połączeniu z miedzią. Naukowo – fascynujące. Biznesowo – trudne.
- Bo nikt nie chce sfinansować ostatniego kroku… Badania nad disulfiramem prowadzą głównie uniwersytety i zespoły akademickie.
- Bez dużego sponsora nie ma dużych badań → bez badań nie ma rejestracji → bez rejestracji nie ma standardu leczenia. Błędne koło.
- Bo to nie „nowy cudowny lek”? Disulfiram na pewno – z powyższych względów – nie zastąpi chemioterapii, ale mógłby być: leczeniem wspomagającym, terapią dla wybranych pacjentek, narzędziem do uderzania w komórki odpowiedzialne za nawroty choroby. Za piękne?
I to jest właśnie problem – takie terapie są trudniejsze do sprzedania masowo (!).
Big pharma – w teorii- nie ignoruje disulfiramu dlatego, że „działa za dobrze”, tylko dlatego, że jest za tani, za stary i za mało opłacalny.
Żebyś nie czuł niedosytu. Disulfiram to jeden z wielu stary, poczciwy, tani lek, a nie wpisujący się w marketingowy przekaz „leku celowanego”. Ile takich „kozaków” jest dostępnych?
Uprzejmie donoszę:
1. Disulfiram (Esperal)
Mechanizm: hamuje ALDH, generuje ROS z miedzią, hamuje NF‑κB i komórki macierzyste nowotworu (CSC).
Typy nowotworów: rak piersi (TNBC, HER2⁺), rak płuc, rak prostaty.
2. Metformina
Mechanizm: aktywacja AMPK, hamowanie mTOR, działanie na CSC.
Typy nowotworów: rak piersi, rak jelita grubego, rak prostaty, rak jajnika.
3. Mebendazol
Mechanizm: indukcja apoptozy, hamowanie mikrotubul, blokada angiogenezy.
Typy nowotworów: rak mózgu, rak piersi, rak jelita grubego, nowotwory hematologiczne.
4. Statyny (simwastatyna, atorwastatyna)
Mechanizm: hamowanie szlaku mewalonianowego, ograniczenie proliferacji i angiogenezy.
Typy nowotworów: rak piersi, rak prostaty, rak jelita grubego.
5. Kwas acetylosalicylowy (aspiryna)
Mechanizm: hamowanie COX-2, redukcja stanu zapalnego, zmniejszenie proliferacji.
Typy nowotworów: rak jelita grubego, rak piersi, rak przełyku.
6. Hydroksymocznik
Mechanizm: hamuje reduktazę rybonukleotydową, blokuje syntezę DNA, szczególnie w komórkach proliferujących.
Typy nowotworów: białaczki, rak szyjki macicy, rak głowy i szyi.
7. Propranolol (beta-bloker)
Mechanizm: blokada receptorów β-adrenergicznych, zmniejszenie stresu adrenergicznego w mikrośrodowisku guza, ograniczenie angiogenezy.
Typy nowotworów: rak piersi, melanoma, rak żołądka.
8. Itrakonazol (lek przeciwgrzybiczy)
Mechanizm: hamuje szlak Hedgehog i angiogenezę, działanie antyproliferacyjne.
Typy nowotworów: rak płuca, rak prostaty, rak jajnika.
9. Nitrogliceryna / leki azotowe (tradycyjnie sercowe)
Mechanizm: generowanie NO, zwiększenie stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych.
Typy nowotworów: rak płuca, rak piersi, nowotwory przewodu pokarmowego.
10. Cimetydyna (lek przeciwrzutowy, H2-bloker)
Mechanizm: modulacja układu odpornościowego, hamowanie komórek Treg (regulatorowe limfocyty T) i angiogenezy.
Typy nowotworów: rak jelita grubego, rak wątroby, rak piersi.
11. Dichloraceta (DCA)
Mechanizm: hamuje kinazę pirogronianową, zmienia metabolizm komórkowy (efekt Warburga), indukcja apoptozy.
Typy nowotworów: rak piersi, rak mózgu, rak płuc.
12. Valproinian sodu (lek przeciwpadaczkowy)
Mechanizm: inhibitor deacetylaz histonowych (HDAC), zmiana epigenetyczna ekspresji genów.
Typy nowotworów: rak piersi, rak prostaty, białaczki.
13. Disulfiram-koniugaty i pochodne siarkowe
Mechanizm: hamowanie CSC, stres oksydacyjny, blokada proteasomu.
Typy nowotworów: rak piersi, rak płuca, nowotwory żołądka.
14. Chloroquine / hydroksychlorochina
Mechanizm: hamuje autofagię, zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na chemioterapię.
Typy nowotworów: rak piersi, rak trzustki, rak jelita grubego.
15. Arsenian sodu (arsenic trioxide, ATO)
Mechanizm: indukcja apoptozy, generacja ROS, wpływ na różnicowanie komórek nowotworowych.
Typy nowotworów: głównie białaczka promielocytowa, badania eksperymentalnie w raku piersi i wątroby.
Wspólny mianownik wszystkich tych leków:
Off-patent → brak monopolu → niska opłacalność dla dużych firm farmaceutycznych.
Autor: Olga Sobocińska